发布时间:2019-04-11 20:10编辑:上海供卵价格
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Application of physiologically based pharmacokinetic model in predicting the effect of ketoconazole and delavirdine on the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ticagrelor
作者
任佳伟,韩星,李彦萍,刘洋,汪国鹏
华北电力大学
北京中医药大学
中财瀚熙(北京)生物科技发展有限公司
摘要
目的:建立替格瑞洛与竞争性抑制剂酮康唑及时间依赖性抑制剂地拉韦啶联合应用的药物相互作用的动态模型和PKPD 模型。采用该DDIs 模型和PKPD 模型可以预测两种不同类型的抑制剂对替格瑞洛药动特征和药效学的影响,为指导临床合理用药提供理论依据。
方法:通过文献检索以及ADMET Predictor 预测,收集获取替格瑞洛、酮康唑和地拉韦啶的理化性质参数、生物药剂学参数、药物代谢酶促反应参数、人体生理参数等;同时收集替格瑞洛与代谢物AR-C124910XX 的血药浓度及药效学数据,建立并验证三者的生理药代动力学模型与血药浓度-药效学结合模型。结合酮康唑与地拉韦啶的酶抑制参数与酶降解速率常数,分别建立其与替格瑞洛的DDIs 动态模型,预测两种抑制剂引起替格瑞洛及其活性代谢物的药动学变化的过程;再根据PKPD 结合模型,预测两种抑制剂对替格瑞洛的药效影响。
替格瑞洛与酮康唑的DDIs 动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0 -t值均增加,分别增加至单独服用的2.07 倍、3.70 倍及3.76 倍;替格瑞洛与地拉韦啶的DDIs 动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0 -inf 和AUC0 -t 值均增加,分别增加至单独服用的1.66 倍,2.66 倍和2.68 倍。替格瑞洛的PKPD结合模型显示,酮康唑会使替格瑞洛在体内的I4 8 h (%),AUEC0 -t 及AUEC0 -inf 和t1 /2 值均有大幅度增加,分别增加至单独服用的1.80 倍、1.27 倍、1.67 倍和3.11 倍;地拉韦啶会使替格瑞洛在体内的I48h (%),AUEC0 -t 及AUEC0 -inf 和t1 /2 值均有较大程度的增加,分别增加至单独服用的1.83 倍、1.27 倍、1.91 倍和3.23 倍。
结论:从药物相互作用结果分析,抑制剂酮康唑、地拉韦啶会使替格瑞洛的血药浓度大幅度增加。对于替格瑞洛而言,两种抑制剂分别与其联合使用时,替格瑞洛的剂量均需要调整。从药效学预测模型结果分析,在当前服用剂量下酮康唑和地拉韦啶不建议与替格瑞洛联合使用,否则将带来临床上的高风险。
正文
替格瑞洛是一种新型治疗急性冠脉综合征的药物,是一种血小板抑制剂,通过防止血液中血小板结块的形成预防血栓,从而有助于再次减少发生心血管事情的概率。替格瑞洛吸收进入人体后,可检测到来自血浆、尿以及粪便中的代谢产物共10 种,其中只有AR-C124910XX 具有活性,其抗血小板效应与原药相当,并且其在体内的暴露量为原药的30%-40%。
酮康唑为第二代咪唑类广谱抗真菌药,对浅部真菌感染有效;地拉韦啶是非核苷类HIV-1 逆转录酶抑制剂,能有效抑制HIV 病毒的转录。在肝脏中,参与药物生物转化最重要的代谢酶是细胞色素P450 酶超家族。替格瑞洛在体内主要由CYP450 的同工酶CYP3A4、CYP3A5 代谢,酮康唑主要由CYP3A4 代谢,地拉韦啶由CYP2D6 和CYP3A4 代谢。
同时,酮康唑和地拉???????????в?韦啶均为CYP450 酶的抑制剂。酮康唑为竞争性抑制,能通过非共价键与酶形成复合物,除去后不影响酶的活性;地拉韦啶为时间依赖性抑制剂,除去后对酶的抑制效应并非立即消失,而是呈现出时间依赖性的特点。因此,本文以酮康唑作为竞争性抑制剂的代表,以地拉韦啶作为时间依赖性抑制剂的代表,旨在应用生理药代动力学模型建立替格瑞洛与抑制剂的DDIs 动态模型,并应用PBPK 模型建立替格瑞洛的PKPD 结合模型,研究抑制剂对替格瑞洛药动行为与药效学的影响,并预测替格瑞洛与不同类型抑制剂之间潜在的代谢性药物相互作用,并为临床用药与风险预判提供参考。
GastroPlusTM软件基于药物的理化性质和人体胃肠道生理特性,模拟口服药物在体内的吸收。它采用高级房室模型(ACAT 模型)作为吸收模型,生理药代动力学模型作为处置模型,根据与机体相关的生理学性质、药物特性和生理模型结构来模拟药物及其制剂的药代动力学和药效动力学行为。GastroPlusTM软件中包括多个模块,包括PKPlus Module、PDPlus Module 和DDI Module 等。现已有多家大型制药公司将该软件运用到新药开发中,大量数据证明用该软件模拟的结果与实测值吻合度良好,可用于准确预测。
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材料
软件为ADMET Predictor(Version 7.1.0003 美国SimulationPlus 公司);digit 软件;GastroplusTM;英文数据库:Elsevier,Springer,Wiley, Web of Science 等。
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PBPK 模型建立中所用的药物的理化性质参数、生物药剂学参数及药动学参数,包括不同pH 值条件下的溶解度、油水分配系数、酸碱度、渗透性、血浆蛋白结合率、全血/血浆浓度比和药物的体外酶促动力学参数:米氏常数和最大代谢速率,均来源于参考文献或直接由ADMET Predictor 软件进行计算获得。
2.2 替格瑞洛与代谢物AR-C124910XX 的血药浓度及药效学数据收集
替格瑞洛的药动与药效学数据来自于参考文献,史香芬选择了14 名中国健康男性志愿者,分别单次口服180 mg 替格瑞洛,于给药后不同时间点采集血样,测定曲药浓度并绘制了时-量曲线。
同时文章作者以血小板抑制的变化程度作为替格瑞洛的药效学指标,研究了在中国健康人体中替格瑞洛的经时药效学并绘制了时-效曲线。我们根据文献中的PK 和PD 曲线数据,采用digit软件提取其中时-量曲线和时-效曲线的数据用于本文的研究。
2.3 酶抑制参数
文献检索收集酮康唑与地拉韦啶的酶抑制参数,包括抑制常数、最大失活速率常数、CYP3A 在小肠和肝脏内的降解速率常数以及体外反应蛋白浓度。
2.4 PBPK 模型的建立与验证
结合文献搜集以及ADMET Predictor 预测得到的参数,分别建立替格瑞洛、酮康唑和地拉韦啶的PBPK 模型,并利用文献中三种药物实测血药浓度数据点进行验证,以得到稳定可靠的模型。模型的拟合优度用倍数误差来评价,如果倍数误差小于2,则认为观测值与预测值拟合良好,所建立的PBPK模型成功。
2.5 代谢型药物相互作用动态模型的建立
结合酮康唑、地拉韦啶的酶抑制参数,分别建立底物替格瑞洛与抑制剂酮康唑、地拉韦啶联合使用时的DDIs 动态模型。DDIs 模型所需要的酶代谢清除率数据采用人肝微粒体体外代谢实验数据计算获得。
对于竞争性抑制剂建立DDIs 动态模型时最重要的参数就是K ,该数据从文献获取;体外酶抑制实验的P450 蛋白浓度也采用文献研究的数据。对于时间依赖性抑制剂,建立DDIs 动态模型时最重要的参数就是Ki, Kinact 和Kdeg,地拉韦啶对CPY3A4 的Ki 和Kinact 采用文献的数据。Kdeg 不可能通过直接测定人体内酶转归的半衰期而获得,其估测值的不确定性将影响DDI 预测的准确性。文献一般认为该值在0.0077 h-1-0.03 h-1 之间。 2010 年Wang等人应用PBPK 模型研究了54 个药物的Kdeg 数据,他们得出结论,将肠道和肝脏的Kdeg 设定为0.03 h-1时,预测的数据与真实值最为接近,模型的准确度更高。本文在建立替格瑞洛与地拉韦啶DDIs 动态模型时采用0.03 h-1 作为人体肠道和肝脏的Kdeg。
2.6 药动-药效结合模型建立与验证
采用GastroplusTM 软件中的PDPlus 模块建立替格瑞洛血药浓度与血小板聚集抑制率的结合模型。分别采用直接效应模型与间接效应模型对PK 和PD 数据进行拟合计算,并比较拟合结果。(相关系数)、AIC、SC和加权残差平方和判定。其中R2一般要求大于0.90,越接近于1 越好;AIC、SC 和WSSE 越小,表明模型预测的误差鹿胎怎么吃助孕越小。替格瑞洛用于血小板聚集抑制作用的PKPD 结合模型示意图如图1 所示。
2.7 根据软件建立模型并设计给药方案
本研究选取男性健康人群为研究对象,药物剂型均为口服速释片剂。
① PBPK 模型建立的给药方案:替格瑞洛研究对象平均年龄为24,平均体重为65.0 kg;给药180 mg od po;酮康唑研究对象平均年龄为30,平均体重为70 kg,给药400 mg od po;地拉韦啶研究对象平均年龄为38,平均体重为73.4kg;药物剂型为片剂,给药400 mg od po。
② DDI 动态模型和PKPD 模型的给药方案相同,健康男性平均年龄为24,平均体重为65.0 kg;三种药物剂型为片剂,分别给药180 mg od po,400 mg od po 和400mg od po,连续给药10 d。
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结果
3.1 PBPK 建模参数
文献检索收集替格瑞洛、酮康唑和地拉韦啶的理化性质参数、生物药剂学参数及药动学参数,具体信息见表1。
3.2 酶抑制参数
文献检索收集酮康唑和地拉韦啶的酶抑制参数,包括Ki,K,Kdeg,In vitro Prot。具体信息见表2。
3.3.1 底物替格瑞洛及其活性代谢物PBPK 模型的建立与验证
九吉公红糖能助孕吗我们在前期研究中,采用注射给药的清除率已经建立了替格瑞洛的PBPK 模型,并且应用模型预测药物在人体的药动特征。
本文研究建立DDIs 动态模型时,需要在前期研究的基础上,采用替格瑞洛的酶促反应参数作为药物清除率代替注射给药的清除率建立PBPK 模型。
输入替格瑞洛及其活性代谢物AR-C124910XX 建模参数进入GastroPlusTM 软件建立替格瑞洛的在人体内的PBPK 模型,并载入文献中实测血药浓度数据点进行验证。
预测底物替格瑞洛及其活性代谢产物AR-C124910XX的药时曲线验证图见图2。
由图2 可知,实测的血药浓度数据点与模型预测的药时曲线拟合情况良好。
药动学参数值的预测值与实测值比较见表3。
由表3 可知,替格瑞洛与AR-C124910XX 的预测值和实测值的误差比值均在2 倍范围内。经验证,所建替格瑞洛及其活性代谢物AR-C124910XX 的PBPK 模型稳定可靠。
3.3.2 抑制剂PBPK 模型的建立与验证
应用GastroPlusTM软件建立竞争性抑制剂酮康唑和时间依赖性抑制剂地拉韦啶在人体内的PBPK 模型,并载入文献中实测血药浓度数据点进行验证。
预测的抑制剂酮康唑和地拉韦啶的药时曲线验证图分别见图3A 和3B。
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由图3 可知,实测的血药浓度数据点与模型预测的药时曲线拟合情况良好。
药动学参数值的预测值与实测值比较见表4。
由表4 可知,药动学参数的预测值和实测值的误差比值均在2倍范围内。经验证,所建立的酮康唑和地拉韦啶的PBPK 模型稳定可靠。
3.4 DDIs 动态模型的建立
将底物替格瑞洛的PBPK 模型与抑制剂酮康唑和地拉韦啶的PBPK 模型联合,并结合文献中收集的抑制剂对CYP3A4 的抑制参数或设定的人体肠道和肝脏的Kdeg 数据,建立酮康唑和地拉韦啶对替格瑞洛药动行为影响的DDIs 动态模型。
酮康唑和地拉韦啶对底物替格瑞洛、代谢物AR-C124910XX 的药动行为影响见图4A、4B、4C 和4D,药动学参数值的比较见表5。
由表5 可知,两者均会使替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值增加;会使替格瑞洛的活性代谢物AR-C124910XX 在体内的Cmax,AUC0-inf 和AUC0-t 值减少;加入抑制剂后代谢物和母药的比例均有大幅度降低,结果见表6。
3.5 PKPD 结合模型拟合结果
分别采用不同的数学模型拟合现有的药动和药效数据,拟合结果见表7。
根据4 个不同数学模型的拟合结果表明,替格瑞洛在人体内的PKPD 关系符合间接效应模型的效应室模型。以血药浓度为变量,以血小板聚集抑制率为响应建立结合模型的数学方程,由方程计算的药效学参数IC50值为0.060 94 nmol·mL-1,Ke 值为0.262 75 ng·mL-1,拟合图见下图5。
3.5.1 PKPD 结合模型预测抑制剂对替格瑞洛抗血小板效应的影响
根据PKPD 结合模型预测酮康唑和地拉韦啶对替格瑞洛IPA影响的结果如下图6A 和图6B 所示。
对血小板抑制率的PD 参数的变化对比结果如下表8 所示。酮康唑和地拉韦啶对替格瑞洛的抗血小板聚集最大抑制率均影响不大;但对药物使用终点的IPA及对药物整个服用过程中的整体抑制率与体内药物半衰期影响较大。
两种抑制剂均会使替格瑞洛在体内的I48h(%)、AUEC0-t 及AUEC0-inf 和t1/2值均有大幅度增加,结果见表8。
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讨论
CYP450 酶对于药物在人体内生物转化过程而言意义重大,是药物在体内发生代谢转化最重要的酶;另一方面,某些药物对CYP450 酶的活性能产生诱导或抑制的作用,从而影响其他药物的代谢,改变合用药物的药动学、药效学及毒性等。
药物对于CYP450 酶的抑制作用又分为可逆性抑制与不可逆性抑制,竞争性抑制属于可逆性抑制,时间依赖性抑制则属于不可逆性抑制。因此,作为替格瑞洛主要代谢酶的两种不同类型抑制剂的代表,酮康唑和地拉韦啶,对替格瑞洛代谢性药物相互作用的影响值得探究。
抑制CYP3A4 所引起的代谢性药物相互作用是临床药物互相作用的常见机制之一,目前已有报道应用体外CYP3A4 代谢数据构建多种不同的数学模型定量预测体内药物相互作用的研究。
本文所采用的方法为基于PBPK 模型建立DDIs 动态预测模型。该模型不仅考虑到人群酶的基因多态性、肠道首过效应、药物肝脏摄取和人口统计学等信息,而且考虑到肝及肠壁内抑制剂浓度的动态变化,可使DDIs 预测更加科学准确。因此,建立基于PBPK 的DDIs 动态预测模型是一种优良的数学模型,可用于定量预测抑制剂对酶代谢底物的体内药动行为的影响。
DDIs 研究结果显示,两药会使替格瑞洛的关键药动学参数Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值明显的增加。文献报道,其中,酮康唑和替格瑞洛联合使用时,会使替格瑞洛的Cmax 和AUC0-t 值分别增加至原来的2.35 倍和7.32 倍,会使底物替格瑞洛与代谢物AR-C124910XX 的Cmax 和AUC0-t 比例分别下降至0.01 和0.03。本文所建立DDI 动态模型预测的结果与上述文献报道的人体实测结果的整体趋势是一致的,但在预测母药替格瑞洛AUC0-t 值的变化低于文献的数值,主要的原因是由于本品在不同人种之间的体内达峰浓度和暴露量差异较大导致的,本文所建立的DDIs 动态模型预测的为中国健康男性中酮康唑对替格瑞洛在机体内的药动影响,而文献的数据研究对象来自高加索人。
文献报道,替格瑞洛在白种人体内的最大耐受剂量为900 mg。文献公开的数据表明,替格瑞洛每日两次给药时,在中国健康受试者中的药物暴露量要比高加索健康受试者高约40%左右。按此推算,替格瑞洛在中国人的体内最大耐受剂量理论值为640 mg。
酮康唑使替格瑞洛在体内的暴露量约增加到单独用药的3.8 倍,相当于约服用680 mg 药物;地拉韦啶使替格瑞洛在体内的暴露量约增加到单独用药的2.7 倍,相当于约服用480 mg 药物,二者联合使用将带来临床上的高风险。考虑到临床用药安全范围,替格瑞洛不能与酮康唑联合使用,尽管从药动学结果来看,地拉韦啶可以与替格瑞洛联合使用,但必须降低替格瑞洛的用量,建议在临床使用时调整剂量为90 mg·d-1对于抑制剂的抑制效应强度一般采用[I]/Ki作为判断标准。比较两种抑制剂,酮康唑[I]/Ki值782.8,地拉韦啶[I]/Ki 值1.6,这表明酮康唑对替格瑞洛产生DDI 的影响是地拉韦啶的494 倍,但实际上二者对体内替格瑞洛的药物暴露量的影响程度比仅约为1.4 倍。该DDI 预测方法严重低估了时间依赖性抑制剂对代谢酶产生的抑制作用,由此可见,与竞争性抑制相比,时间依赖性抑制会带来更严重的药物安全问题。对时间依赖性抑制剂可以考虑采用文献建议的方法,使用Kinact/Ki 估计不同的时间依赖性抑制药物的抑制强度, 地拉韦啶Kinact/Ki值为11,对于时间依赖性抑制剂药物的抑制强度较小,但产生的代谢性相互作用较强。
在临床上进行联合用药时,应充分考虑药物相互作用,尤其是时间依赖性抑制产生的代谢性药物相互作用,兼顾患者的性别、年龄、肝肾功能以及血浆蛋白水平等多种因素,以实现合理用药。
替格瑞洛在中国健康志愿者体内的血药浓度tmax 为1.0 h,而替格瑞洛抗血小板聚集作用显效时间较快,但抗血板效应的达峰时间长,约为4.0 h,效应峰值明显滞后于血药浓度的峰值,给药后每一时间点上的浓度和效应不是完全一一对应的关系,因此利用PKPD 结合模型通过间接效应模型中效应室模型将血药浓度与抗血小板效应建立数学关联是一种合理的选择。
本研究中采用了经典的药效学的线性模型、最大效应模型、Hill 模型和效应室模型,分别对药效学和药动学数据进行拟合计算,统计分析结果表明,本品的抗血小板效应与血药浓度之间符合间接效应模型中的效应室模型。
替格瑞洛每日单独口服给药180 mg 时,在24 h 的IPA在50%以上,48 小时的IPA在30%左右,每日服药一次即可。酮康唑和地拉韦啶会使替格瑞洛口服给药180 mg 后24 h 的IPA在70%以上,48 h 的IPA在50%以上,这使药物的持续作用时间延长了约24 h。对于抗血小板聚集的治疗药物来说,长时间的血小板抑制作用容易导致出血风险,因此,从药效学结果分析,在当前服用剂量下酮康唑和地拉韦啶不能与替格瑞洛联合使用,否则将带来临床上的高风险。酮康唑和地拉韦对替格瑞洛抗小血板药效作用的改变与药物在体内的暴露量变化是一致的,并且这种血药浓度的增加和药效作用的改变均产生了有意义的临床效果。
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